Uma equipa da Universidade de Coimbra (UC) está a investigar o papel da proteína TDP-43 na doença de Alzheimer, uma molécula ainda pouco explorada nesta patologia mas que poderá explicar parte da variabilidade clínica entre doentes.
Em entrevista à SIC Notícias, a investigadora Ana Rita Quadros, que coordena na UC o projeto financiado pela Comissão Europeia que estuda como a perda de função da TDP-43 afeta a comunicação entre neurónios, revela que os primeiros dados sugerem que a presença desta proteína alterada pode agravar o declínio cognitivo no Alzheimer.
O que é a proteína TDP-43?
A TDP-43 é conhecida sobretudo no contexto da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), onde mais de 95% dos doentes apresentam agregados desta proteína.
No Alzheimer, surge alterada apenas em parte dos pacientes, mas nestes casos parecem ter maior declínio cognitivo e uma progressão mais rápida da doença.
“A TDP-43 apenas está presente em alguns pacientes e não em todos e talvez por isso tenha sido menos estudada. A patologia 'clássica' de Alzheimer envolve agregados da proteína tau e da beta-amiloide, por isso grande parte da investigação concentrou-se nelas”, explica Ana Rita Quadros, investigadora do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra.
A investigadora acrescenta que a própria heterogeneidade clínica do Alzheimer pode estar ligada a esta proteína.
“A doença de Alzheimer é muito heterogénea e talvez a presença, ou ausência, de patologia de TDP-43 possa ajudar a explicar parte da variabilidade clínica observada”.
O que torna a TDP-43 diferente
Em condições normais, a TDP-43 é uma proteína que regula o RNA das células e que normalmente se encontra no núcleo dos neurónios. Em algumas doenças neurodegenerativas, sai do núcleo, forma agregados no citoplasma e perde funções essenciais.
“O meu trabalho de pós-doutoramento, a par de trabalhos de outros investigadores, mostrou que a perda de função nuclear da TDP-43 é importante em Alzheimer, e isso é interessante também porque a perda de função nuclear acontece antes da formação dos agregados”.
Essa perda de função pode afetar alvos sinápticos importantes e comprometer a comunicação entre neurónios, um dos mecanismos centrais do declínio cognitivo.
Indícios de que a TDP-43 agrava o declínio cognitivo
Os dados disponíveis sugerem que a presença de TDP-43 alterada nas pessoas que têm Alzheimer "aumenta a probabilidade de terem problemas cognitivos e maior e mais rápida morte neuronal".
“Acho que é um bom indício para avançar com investigação nesta área, focada na TDP-43, como o projeto que estamos a desenvolver”, afirma a investigadora.
Perceber o que falha na comunicação neuronal
O projeto SynTDP: Decoding the contribution of TDP-43 for synaptic failure in Alzheimer’s Disease (Descodificando a contribuição da TDP-43 para a falha sináptica na doença de Alzheimer) vai decorrer até agosto de 2027 e é financiado com mais de 207 mil euros através das Ações Marie Skłodowska-Curie Post-doctoral European Fellowships, promovidas pela Comissão Europeia.
A investigação é supervisionada por Ana Luísa Carvalho, especialista em biologia sináptica das doenças, docente do Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da UC e investigadora do CNC-UC e do CiBB, e conta com o apoio do Massachusetts General Hospital e da Harvard Medical School.
O objetivo é analisar a perda de função da TDP-43 na doença de Alzheimer usando tecidos post-mortem de doentes, células estaminais pluripotentes induzidas - células que podem dar origem a qualquer célula do corpo humano - e modelos animais.
“Queremos caracterizar o impacto da perda de TDP-43 na função e na composição sinápticas, cruzando esses resultados com as alterações de RNA decorrentes dessa perda de função”, explica Ana Rita Quadros.
Abrir caminho a novos tratamentos
Embora não seja um estudo clínico, a investigadora acredita que compreender estes mecanismos é essencial para avançar na prevenção e tratamento da doença.
“O nosso projeto tem como objetivo estudar as consequências da perda de função nuclear da proteína TDP-43, especialmente na comunicação neuronal. Compreender estes processos é essencial para que, no futuro, possamos antecipar, prevenir e tratar as alterações que resultam destes mecanismos".
Por estar a explorar um caminho ainda pouco percorrido, a equipa espera encontrar novos alvos terapêuticos.
“Dado que estamos a explorar um mecanismo ainda pouco caracterizado, é muito provável que identifiquemos novos alvos terapêuticos”.
A investigadora lembra ainda que “existem biomarcadores e terapias em desenvolvimento para TDP-43 no contexto da ELA que poderão vir a ser aplicados à doença de Alzheimer, caso compreendamos melhor o papel da TDP-43 neste contexto”.
O que é a doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é o tipo mais comum de demência, um termo abrangente que descreve várias perturbações cerebrais associadas a perda de memória, dificuldades de raciocínio, alterações de personalidade e desorientação. É uma condição progressiva que afeta as funções mentais, a capacidade de tomar decisões e de executar tarefas diárias.
As suas características moleculares principais incluem a acumulação de placas de beta-amiloide e a formação de emaranhados de proteína tau, que são tóxicos para os neurónios e provocam a degeneração das células cerebrais ao longo dos anos.
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